En quoi cette information sur le mode d'infection d'Omicron est-elle importante sur le plan clinique ? Tout d'abord, ce mode d'infection permet à Omicron de s'affranchir de la présence de TMPRSS2 sur la cellule cible : la seule présence du récepteur ACE2 lui suffit. À l'inverse des autres variants, il ne présente pas de tropisme sélectif pour les cellules portant TMPRSS2. Or, cette protéase membranaire est particulièrement présente sur les cellules des alvéoles pulmonaires, des papilles gustatives, du cœur, du tube digestif, du cerveau⁽⁸⁾, etc., autant d'organes fortement ciblés par les variants précédents de SARS-CoV-2.
De fait, deux études in vitro et deux études ex vivo (Willett BJ et al.⁽⁷⁾ et Meng B et al.⁽⁹⁾ Chan MCW et al.⁽¹⁰⁾ et Huy KPJ et al.⁽¹¹⁾) ont apporté des éléments suggérant une moindre infectivité d'Omicron pour les cellules pulmonaires. Ainsi, l'indifférence d'Omicron pour TMPRSS2 pourrait contribuer à expliquer sa moindre pathogénicité, en particulier concernant les organes riches en cette protéase.

Mais cela n'explique pas tout. Au niveau des muqueuses du rhinopharynx, les cellules portant seulement les récepteurs ACE2 sont sept fois plus nombreuses que celles portant ACE2 et TMPRSS2⁽¹²⁾ : il reste donc un vaste champ d'action pour Omicron qui, in vitro, se multiplie cent fois plus rapidement que Delta dans un mélange de cellules nasales⁽¹²⁾. Dans ces conditions, comment expliquer la réduction de la charge virale dans le nasopharynx observée in vivo avec Omicron (voir plus haut) ?  
En fait, la préférence d'Omicron pour la voie endosomale entraîne une conséquence défavorable à sa multiplication, conséquence qui pourrait contrebalancer son affinité pour les cellules portant ACE2. Parmi les facteurs de l'immunité innée (non spécifique, à l'inverse de l'immunité acquise) se trouvent des protéines cellulaires, les protéines transmembranaires induites par les interférons (IFITM), qui ont la capacité d'empêcher les endosomes de relâcher leur contenu viral. Chez des variants comme Alpha ou Delta, la pénétration par le biais de TMPRSS2 court-circuite ce mécanisme de défense. Omicron, compte tenu de son mode d'infection endosomal, est, lui, sensible à ces protéines immunitaires⁽¹²⁾ ce qui pourrait expliquer sa moindre virulence et la plus faible charge virale dans le rhinopharynx.

Autre possible base biologique à la plus faible pathogénicité d'Omicron, le mode de pénétration endosomal, à l'inverse de celui utilisant TMPRSS2, ne provoque que faiblement la formation de syncitia, ces fusions de cellules infectées et de virus qui favorisent la contamination des cellules voisines. Dans le contexte des infections respiratoires virales, et en particulier de la COVID-19, la formation de syncitia semble particulièrement marquée lors de formes pulmonaires sévères. Deux études in vitro ont montré qu'Omicron était dix fois moins « fusiogène » que Delta⁽¹²⁾ (voir aussi Suzuki R et al.⁽¹³⁾) Ainsi, il est possible que le passage du mode TMPRSS2 au mode endosomal s'accompagne d'une réduction des lésions tissulaires⁽¹²⁾, d'autant plus qu'Omicron ne semble que peu infecter les cellules alvéolaires.